Um novo estudo publicado na revista Neuropsychopharmacology sugere que o uso de anticoncepcionais orais pode influenciar a forma como o cérebro regula respostas de medo em ambientes seguros. A pesquisa indica que mulheres que usam pílulas anticoncepcionais, especialmente aquelas com doses mais altas de estrogênio sintético, podem apresentar níveis elevados de medo em contextos seguros quando comparadas a mulheres que nunca utilizaram contracepção hormonal. Os resultados também sugerem que essas alterações no processamento do medo podem persistir por um período significativo mesmo depois que a pessoa interrompe o uso da medicação.
Transtornos de ansiedade e transtorno de estresse pós-traumático são quase duas vezes mais prevalentes em mulheres do que em homens. Fatores biológicos provavelmente contribuem para essa diferença, com os hormônios sexuais atuando como possíveis mediadores. Em particular, o hormônio estradiol desempenha um papel importante na forma como o cérebro gerencia medo e memória.
A regulação eficaz do medo exige a capacidade de distinguir entre uma ameaça e um sinal de segurança com base no ambiente ao redor. Por exemplo, ver uma cobra na floresta pode exigir uma resposta de medo, enquanto ver uma cobra em um recinto de zoológico não deveria exigir. Esse processo é conhecido como regulação contextual do medo.
Falhas nesse processo podem levar a um medo desadaptativo, em que a pessoa se sente ameaçada mesmo quando está em um lugar seguro. Essa dificuldade de inibir o medo em contextos seguros é uma marca de condições relacionadas à ansiedade. Embora os cientistas saibam que o estradiol natural ajuda a extinguir o medo associado a pistas específicas, pesquisas em animais sugerem um efeito diferente quando se considera o contexto.
Estudos com roedores indicam que doses altas de estradiol administrado externamente podem fazer com que o medo se generalize para contextos seguros. Isso significa que os animais demonstram comportamento de medo em ambientes que deveriam ser reconhecidos como seguros. Como os anticoncepcionais orais combinados fornecem uma dose diária de estradiol sintético, os pesquisadores buscaram determinar se efeitos semelhantes ocorrem em humanos.
Os autores do novo estudo quiseram investigar se o estado hormonal e o histórico de uso de anticoncepcionais influenciam as respostas de medo contextual. Os pesquisadores também queriam examinar se a dosagem do hormônio sintético etinilestradiol produz resultados diferentes.
“As mulheres têm cerca do dobro de probabilidade de desenvolver ansiedade do que os homens, e isso está ligado a níveis elevados de medo, mesmo em contextos e/ou situações seguras”, disse a autora do estudo Lisa-Marie Davignon, doutoranda na Université du Québec à Montréal. “Alguns estudos recentes sugerem que a pílula anticoncepcional pode ter um papel na ansiedade. Nosso estudo explorou se o uso da pílula está ligado a um medo maior em situações seguras, o que poderia ajudar a explicar por que a ansiedade é mais comum em mulheres.”
A equipe recrutou 147 participantes adultos saudáveis para um experimento abrangente de dois dias. A amostra incluiu homens, mulheres com ciclos menstruais naturais, usuárias atuais de anticoncepcional oral e mulheres que haviam usado a pílula no passado, mas interromperam o uso pelo menos um ano antes. Essa amostra diversa permitiu comparações entre sexo biológico, estado hormonal atual e histórico de uso.
Os participantes passaram por um protocolo de condicionamento e extinção do medo. No primeiro dia, eles entraram em um ambiente virtual, como a imagem de um escritório, que serviu como o “contexto de ameaça”. Nesse contexto, pistas visuais específicas foram associadas a um leve choque elétrico nos dedos.
Mais tarde, no mesmo dia, os participantes realizaram um procedimento chamado aprendizagem de extinção. Eles viram um fundo diferente, como uma biblioteca, que serviu como o “contexto de segurança”. Nesse ambiente, as pistas anteriormente perigosas foram apresentadas sem qualquer choque elétrico, permitindo que os participantes aprendessem que aquelas pistas agora eram seguras.
No segundo dia, os pesquisadores testaram a memória dos participantes sobre esses sinais de segurança. Eles apresentaram novamente as pistas tanto no contexto de ameaça quanto no contexto de segurança. O objetivo principal foi medir o “retorno do medo”, isto é, o quanto a resposta de medo reaparecia quando o participante era colocado novamente no ambiente seguro.
Para medir essas respostas de medo de forma objetiva, a equipe registrou respostas de condutância da pele. Essa medida fisiológica acompanha a condutividade elétrica da pele, que varia conforme a atividade das glândulas sudoríparas controladas pelo sistema nervoso. Uma condutância mais alta indica maior excitação fisiológica ou resposta de medo.
Além da condutância da pele, os pesquisadores utilizaram ressonância magnética funcional (fMRI) para observar a atividade cerebral. Eles focaram em regiões específicas conhecidas por estarem envolvidas em medo e memória, incluindo o hipocampo, o córtex pré-frontal ventromedial e o córtex cingulado anterior.
Os resultados mostraram que o sexo biológico e os níveis naturais de estradiol endógeno não estavam relacionados às respostas de medo contextual. Homens e mulheres com ciclos naturais apresentaram padrões semelhantes de regulação do medo no contexto seguro. No entanto, diferenças importantes surgiram ao analisar os grupos com base no histórico de uso de anticoncepcionais.
Mulheres que estavam usando anticoncepcionais orais no momento do estudo exibiram maior retorno do medo no contexto de segurança em comparação com mulheres que nunca haviam utilizado. Isso sugere um prejuízo na recuperação da memória de segurança associada ao contexto. A resposta de medo permaneceu elevada mesmo quando o ambiente indicava segurança.
Um achado paralelo surgiu em relação às mulheres que haviam usado a pílula no passado. Usuárias anteriores, que interromperam o uso há mais de um ano, também apresentaram maior retorno do medo no contexto seguro em comparação com as que nunca usaram. Isso indica que a modulação da regulação do medo associada ao uso do anticoncepcional pode deixar efeitos residuais duradouros.
Os pesquisadores também analisaram o impacto da dosagem hormonal entre as usuárias atuais. Elas foram divididas em grupos de baixa e alta dose com base na quantidade de etinilestradiol na pílula. A análise revelou um efeito dependente da dose na regulação do medo.
Mulheres que tomavam formulações de alta dose de etinilestradiol apresentaram um retorno do medo significativamente maior no contexto seguro do que mulheres que nunca usaram. As que tomavam formulações de baixa dose não diferiram significativamente das que nunca usaram, embora também não tenham diferido do grupo de alta dose. Isso sugere que a quantidade de hormônios exógenos pode ser um fator relevante no grau de generalização do medo.
Os dados de neuroimagem forneceram um correlato neural para esses achados fisiológicos. Em todos os participantes, menor atividade no hipocampo e no córtex pré-frontal ventromedial esteve associada a maior retorno do medo no contexto seguro. Essas regiões são essenciais para processar informações contextuais e inibir respostas de medo.
O hipocampo é particularmente sensível ao estrogênio e é central para distinguir diferentes ambientes. O córtex pré-frontal ventromedial ajuda a suprimir a amígdala, o “centro do medo” do cérebro, quando uma situação é considerada segura. O menor recrutamento dessas áreas é compatível com a dificuldade observada de suprimir o medo dentro do contexto seguro.
Não foram encontradas diferenças significativas entre os grupos quanto às respostas de medo no contexto de ameaça. As diferenças foram específicas do contexto seguro. Isso indica que o problema não é um aumento geral do medo, mas sim uma dificuldade específica em reconhecer ou utilizar sinais de segurança do ambiente.
“Em nosso estudo, pílulas anticoncepcionais de dose mais alta foram associadas a diferenças na forma como o cérebro processa o medo, como demonstrar medo excessivo em situações seguras em comparação com mulheres que nunca usaram a pílula”, disse Davignon ao PsyPost. “Curiosamente, mulheres que pararam de usar a pílula há mais de um ano também mostraram medo mais forte em situações seguras do que mulheres que nunca usaram. Esta pesquisa ajuda as mulheres a entender como a pílula pode se relacionar com ansiedade e saúde mental, como alguns efeitos podem durar mesmo após interromper o uso, e como a dose hormonal pode ter um papel importante.”
Esses achados estão alinhados com modelos animais anteriores, que mostram que níveis elevados de estrogênio exógeno podem desregular o hipocampo. Essa desregulação leva à incapacidade de separar contextos neutros de contextos ameaçadores. O estudo atual oferece evidências de que um mecanismo semelhante pode estar ocorrendo em humanos que utilizam hormônios sintéticos.
É importante evitar interpretações equivocadas desse trabalho. Os resultados não implicam que anticoncepcionais orais sejam inseguros nem que mulheres devam interromper seu uso. O estudo destaca um efeito neurobiológico específico que pode ser relevante para entender vulnerabilidade à ansiedade.
“Nosso estudo não pretende incentivar as mulheres a parar de usar a pílula, pois essa área de pesquisa ainda é muito nova para tirar conclusões firmes”, disse Davignon. “Em vez disso, nossos resultados destacam a importância de continuar estudando associações entre uso da pílula e saúde mental, para que as mulheres possam fazer escolhas contraceptivas mais informadas.”
Há também limitações a considerar. A amostra foi composta por pessoas saudáveis, sem histórico de transtornos psiquiátricos. Não se sabe se esses efeitos seriam mais intensos ou diferentes em mulheres com diagnóstico de ansiedade ou TEPT.
O experimento utilizou exposições breves a imagens estáticas para representar contextos. Ambientes do mundo real são mais complexos e imersivos. Pesquisas futuras podem utilizar realidade virtual para criar experiências contextuais mais realistas.
“Esses resultados foram encontrados em um experimento de laboratório altamente controlado, e será importante verificar no futuro se eles também aparecem em situações mais próximas do mundo real”, explicou Davignon. “Além disso, nossa amostra foi composta por mulheres sem psicopatologia — reproduzir esse experimento em populações com níveis de ansiedade mais altos, ou mesmo clínicas, pode oferecer insights clínicos importantes.”
Investigações futuras podem explorar o papel dos progestágenos, o outro componente hormonal das pílulas anticoncepcionais. Progestágenos variam amplamente em estrutura química e efeitos, e podem também contribuir para as mudanças observadas na regulação do medo. Compreender a influência combinada do estrogênio sintético e do progestágeno é essencial.
O estudo, “Lasting effects of oral contraceptives on fear responses to a safe context”, foi assinado por Lisa-Marie Davignon, Alexandra Brouillard e Marie-France Marin.
