Uma análise recente de tecido cerebral humano sugere que uma pequena e frequentemente negligenciada região profunda do cérebro pode desempenhar um papel central no transtorno bipolar. Pesquisadores descobriram que neurônios no núcleo talâmico paraventricular estão reduzidos em número e geneticamente alterados em pessoas com essa condição. Esses resultados apontam para possíveis novos alvos para diagnóstico e tratamento. As conclusões foram publicadas na revista Nature Communications.
O transtorno bipolar é uma condição de saúde mental caracterizada por mudanças extremas de humor e níveis de energia. Afeta aproximadamente 1% da população mundial e pode comprometer severamente a vida cotidiana. Embora existam medicamentos como o lítio e os antipsicóticos, eles não funcionam para todos os pacientes. Além disso, esses fármacos frequentemente apresentam efeitos colaterais difíceis de tolerar, levando muitos pacientes a interromper o tratamento. Para desenvolver terapias melhores, especialistas precisam de um mapa preciso do que dá errado no cérebro.
Pesquisas anteriores concentraram-se principalmente na camada externa do cérebro, conhecida como córtex, responsável por funções cognitivas superiores. No entanto, exames de imagem por ressonância magnética sugeriram que estruturas mais profundas também diminuem de tamanho ao longo da doença. Uma dessas estruturas é o tálamo, um centro de integração que atua como estação de retransmissão de informações sensoriais e na regulação emocional.
Dentro do tálamo existe um agrupamento específico de células chamado núcleo talâmico paraventricular. Essa área é rica em mensageiros químicos e possui conexões com regiões cerebrais envolvidas na emoção. Apesar dessas pistas, os detalhes moleculares dessa região permaneciam amplamente desconhecidos em humanos. Uma equipe liderada por Masaki Nishioka e Tadafumi Kato, da Escola de Pós-Graduação em Medicina da Universidade Juntendo, em Tóquio, iniciou uma investigação para preencher essa lacuna. Eles colaboraram com outros pesquisadores, incluindo Mie Sakashita-Kubota, para analisar tecido cerebral pós-morte.
Os pesquisadores buscaram determinar se a atividade genética nessa região profunda do cérebro diferia da observada em cérebros saudáveis. Eles examinaram amostras cerebrais de 21 indivíduos diagnosticados com transtorno bipolar e 20 indivíduos sem condições psiquiátricas. Foram analisadas duas áreas específicas: o córtex frontal e o núcleo talâmico paraventricular. Para isso, utilizaram uma técnica chamada sequenciamento de RNA de núcleo único.
Essa tecnologia permite catalogar as instruções genéticas utilizadas por células individuais. Ao analisar milhares de núcleos, a equipe conseguiu identificar diferentes tipos celulares e verificar quais genes estavam ativos ou inativos, fornecendo uma visão de alta resolução do panorama celular. Eles compararam os dados do tálamo com os do córtex para identificar qual região estava mais afetada.
A análise revelou que o tálamo havia passado por mudanças substanciais. Especificamente, o núcleo talâmico paraventricular continha muito menos neurônios excitatórios nas amostras de pessoas com transtorno bipolar. Os pesquisadores estimaram uma redução de aproximadamente 50% dessas células em comparação com o grupo controle. Essa perda foi específica dos neurônios que enviam sinais estimulantes para outras partes do cérebro.
Em contraste, as alterações observadas no córtex frontal foram muito mais sutis. Embora houvesse algumas mudanças nas células corticais, elas não foram tão extensas quanto as vistas nas regiões profundas. Isso sugere que o tálamo pode ser um local primário de patologia no transtorno. A equipe validou essas descobertas por meio da coloração de proteínas no tecido, confirmando visualmente a menor densidade celular.
Dentro dos neurônios talâmicos remanescentes, a maquinaria genética também apresentava funcionamento alterado. O estudo identificou redução na atividade de genes responsáveis por manter as conexões entre neurônios. Esses genes são essenciais para o fluxo de sinais químicos e elétricos. Entre os genes afetados estavam CACNA1C e SHISA9, que já haviam sido apontados em estudos genéticos anteriores como possíveis fatores de risco para a doença.
Outro gene, chamado KCNQ3, que ajuda a regular canais elétricos nas células, também apresentou atividade reduzida. Esses canais funcionam como portões que permitem a entrada e saída de íons de potássio ou cálcio carregados eletricamente. Esse fluxo é o que possibilita que um neurônio dispare um sinal. Quando os genes que controlam esses portões têm sua atividade diminuída, o neurônio pode se tornar instável ou falhar na comunicação.
A combinação específica de genes afetados sugere uma vulnerabilidade na forma como essas células lidam com o cálcio e a atividade elétrica. A ativação frequente dos neurônios exige uma regulação rigorosa dos níveis de cálcio. Se as proteínas que gerenciam esse processo estão ausentes, as células podem sofrer danos ao longo do tempo. Isso poderia explicar por que tantos desses neurônios estavam ausentes nas amostras dos pacientes.
A equipe também analisou células não neuronais chamadas micróglias. Essas são células imunológicas do cérebro que ajudam a manter sinapses saudáveis — os pontos de conexão onde os neurônios transmitem sinais uns aos outros. Os dados mostraram que a comunicação entre os neurônios talâmicos e essas células imunológicas estava prejudicada.
Um padrão específico de expressão gênica que normalmente coordena a interação entre neurônios excitatórios e micróglias estava enfraquecido nas amostras de transtorno bipolar. Essa falha pode contribuir para a perda de sinapses ou a morte neuronal, representando um colapso no sistema de suporte que mantém os circuitos cerebrais saudáveis. O declínio simultâneo na função neuronal e microglial sugere uma falha coordenada nessa região.
Os pesquisadores observam que o núcleo talâmico paraventricular é distinto de outras regiões do cérebro. Ele contém uma alta densidade de receptores para dopamina, um neurotransmissor envolvido em recompensa e motivação. Isso o torna um provável alvo de medicamentos antipsicóticos que atuam no sistema dopaminérgico. O perfil genético específico desses neurônios se alinha a processos biológicos previamente associados ao transtorno.
Existem limitações importantes a serem consideradas. O estudo baseou-se em tecido pós-morte, representando um retrato do cérebro ao final da vida. É difícil determinar com certeza se a perda celular causou o transtorno ou se o transtorno levou à perda celular. O tamanho da amostra também foi relativamente pequeno, com apenas 41 doadores no total.
Além disso, os pacientes haviam utilizado diferentes medicamentos ao longo da vida, os quais podem influenciar a expressão gênica. Os pesquisadores verificaram possíveis efeitos dos medicamentos e encontraram pouca sobreposição entre as assinaturas farmacológicas e seus achados, mas não puderam descartar completamente essa influência.
Olhando para o futuro, os autores sugerem que o núcleo talâmico paraventricular pode se tornar um alvo para novos medicamentos. Terapias que visem proteger esses neurônios ou restaurar sua função podem oferecer alívio onde os tratamentos atuais falham. Técnicas avançadas de imagem também poderiam focar nessa região para ajudar a diagnosticar a condição mais precocemente.
O professor associado Nishioka enfatizou a importância de ir além das regiões cerebrais tradicionalmente estudadas. “Este estudo destaca a necessidade de estender a pesquisa para regiões subcorticais do cérebro, que podem abrigar componentes críticos, porém pouco explorados, da fisiopatologia do transtorno bipolar”, afirmou. A equipe espera que a integração desses achados moleculares com estudos de neuroimagem leve a melhores resultados clínicos.
O professor Kato acrescentou que os resultados podem remodelar a forma como os cientistas entendem a origem da doença. “Finalmente identificamos que o núcleo talâmico paraventricular é a região cerebral causadora do transtorno bipolar”, disse Kato. “Essa descoberta levará a uma mudança de paradigma na pesquisa sobre o transtorno bipolar.”
O estudo, intitulado “Disturbances of paraventricular thalamic nucleus neurons in bipolar disorder revealed by single-nucleus analysis”, foi assinado por Masaki Nishioka, Mie Sakashita-Kubota, Kouichirou Iijima, Yukako Hasegawa, Mizuho Ishiwata, Kaito Takase, Ryuya Ichikawa, Naguib Mechawar, Gustavo Turecki e Tadafumi Kato.
